寻找新时代的“牛品种”(下)——医药行业深度研究 【兴证医药】

作者:缅甸小勐拉 | 分类:www.6200338.com故事 | 浏览:122 | 评论:0

  阿帕替尼(商品名“艾坦”)是由恒瑞医药自主研发的首个替尼类小分子靶向药物,是国家“十一五”、“十二五”重大新药创制专项。阿帕替尼于2014年10月底获得CFDA批准在国内上市,用于治疗系统性标准化疗失败的晚期胃腺癌或胃/食道结合部腺癌,也是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂。

  阿帕替尼在上市后仅两年多的时间,就凭借公司在肿瘤产品线的强大资源渠道和良好的临床反馈,取得了快速得发展,2015年销售约3亿,2016年销售约9亿。未来在适应症拓展和联合用药推动下,巨大的市场空间依然值得期待。

  阿帕替尼的主要作用机制是高选择性结合血管内皮生长因子受体VEGFR-2的酪氨酸激酶,抑制下游VEGF信号通路,从而实现抗血管新生及抗肿瘤活性。因此,阿帕替尼属于典型的抗肿瘤TKI(酪氨酸激酶抑制剂)药物。

  VEGF(血管内皮生长因子)是目前发现的最为强大和专一的刺激内皮细胞增生的因子,在肿瘤组织中,肿瘤细胞、肿瘤浸润的巨噬细胞和肥大细胞会异常表达分泌高水平的VEGF,以旁分泌的形式刺激肿瘤血管内皮细胞,促进其增殖和迁移,诱导血管形成,从而有利于肿瘤转移。在VEGF的信号传导路径中,主要通过3类受体的作用:VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3。其中,VEGFR-2是VEGF信号通路产生细胞增殖、迁移、生存等下游效应的首要功能受体,因此VEGFR-2也成为许多靶向药物选择的作用靶点。

  一般情况下,阻断VEGF/VEGFR信号通路的作用机理包括“胞外结合游离VEGF”、“胞外结合VEGFR”、“胞内结合VEGFR酪氨酸激酶”三种形式。前两种机理通常是单抗作用的主要方式,通过在细胞外环境与多余的游离VEGF结合,或竞争性地结合细胞表面的VEGFR受体,从而阻断VEGF/VEGFR的信号通路,如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗。而第三种机理则是小分子TKI药物的作用机理,通过竞争性地结合细胞内部VEGFR酪氨酸激酶的ATP结合位点,从而阻断下游的信号通路,如索拉非尼、阿帕替尼等。

  临床数据扎实,业界具备影响力:在目前已经上市的几个VEGFR-TKI抑制剂中,阿帕替尼作为高度选择性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性的TKI,相对索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼显示出其独特优势,其对VEGFR-2的IC50值显著更低,具有更好的选择性抑制效果。

  从阿帕替尼的III期临床数据来看,疗效方面,在PPS(符合方案集)中与安慰剂相比,阿帕替尼组中位总生存期(mOS)约为7.6个月,延长2.6个月,死亡风险下降40%;中位无进展生存期(mPFS)约2.8个月,延长0.9个月,死亡风险下降55%;从客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)等指标来看,也明显优于对照组。安全性方面,阿帕替尼的不良反应类型及发生率与已上市的同类小分子VEGFR抑制剂常见不良事件一致,且多数可控。总体来看,阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提供了新的治疗选择,其III期临床试验结果也入选2014年ASCO最佳报告,受到同行广泛认可,2015年NCCN临床实践指南将其作为晚期胃癌的二线治疗方案。

  VEGF/VEGFR抑制剂市占率高,临床更容易接受:针对VEGF/VEGFR信号靶点的新药开发一直是研究热点,从终端数据来看,2016年前3季度VEGF/VEGFR药物占据靶向药物13%的市场份额,仅次于TNF-α靶点。考虑到已上市药物较高的市占率,以及新药研发在该领域的长期布局和深耕,临床对于VEGF/VEGFR靶向药物的接受度较高,因此该靶点的新药上市后也更容易得到迅速推广。

  根据前文分析,具备新时代牛品种的要素之一是该治疗领域并无特效药,阿帕替尼在这一方面就体现的淋漓尽致,一方面,阿帕替尼首先获批的适应症胃癌是我国癌症的高发病种,专为国人研发;另一方面,胃癌本身缺乏特效药,阿帕替尼更是治疗晚期胃癌唯一的靶向口服药。

  1)、胃癌是中国癌症大病种:根据2015年中国癌症统计数据来看,胃癌已经成为我国发病率、死亡率高居第2位的癌症大病种,仅次于肺癌,2015年全国胃癌新发病人数67.9万人,死亡人数49.8万人。由于我国居民的饮食习惯以及健康体检意识的薄弱,大部分胃癌患者(约65%-70%)在发现时已经进入晚期,发病率高、死亡率高是胃癌的重要特点。且由于胃癌的发病高峰年龄段出现在45岁之后,随着我国人口老龄化的加剧,胃癌的发病率还将持续处于高位。因此,阿帕替尼的首个获批适应症胃癌拥有巨大的患者人群,这是其实现放量和拓展市场空间的基础。

  2)、胃癌靶向药相对缺乏,阿帕替尼独享胃癌靶向口服药市场:目前针对胃癌的治疗药物多为传统的细胞毒性化疗药物,比如5-氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇等,疗效一般且毒副作用强,靶向药物仅有曲妥珠单抗(Trastuzumab,商品名Herceptin)和雷莫芦单抗(Ramucirumab,商品名Cyramza)两个单抗注射剂。其中,曲妥珠单抗于2012年被CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗,但晚期胃癌患者中HER2阳性仅占16%(临床实践中可应用患者比例更低);作为抗VEGFR的单抗新药,雷莫芦单抗于2014年被FDA批准用于晚期胃癌的二线治疗,但目前尚未在中国获批上市,且曾有临床数据显示其在亚洲人群中的治疗效果可能受到限制;而阿帕替尼是目前胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂,患者依从性相对更高。此外,从治疗费用来看,阿帕替尼也具有明显的性价比优势。

  除已经获批的适应症胃癌之外,恒瑞医药也在积极进行适应症拓展和联合用药的临床试验。适应症方面,阿帕替尼在肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌等适应症的临床研究持续推进。截止目前,阿帕替尼的肝癌、肺癌正处于III期临床,乳腺癌、结直肠癌的II期临床研究工作也已完成。联合用药方面,阿帕替尼/多西他赛和阿帕替尼/紫杉醇的联合用药在降低肿瘤细胞耐药性、提高治疗效果方面都比较显著。我们认为,通过拓展适应症和药物联用,有望进一步扩大阿帕替尼未来的市场空间。

  以肝癌适应症为例,从其II期临床数据来看,阿帕替尼针对中国患者人群的治疗效果要优于索非拉尼。在TTP(至疾病进展时间)和OS方面,阿帕替尼在中国患者人群中的治疗效果相对于索非拉尼均有改善。阿帕替尼肝癌II期临床数据同样也获得ASCO2014年优秀报告荣誉,获得了广泛认可。

  此外,近期阿帕替尼进入了人社部主导的全国医保目录谈判范围,参考去年卫计委主导的药价谈判,存在较大降价的可能,对于已经达到十亿级别的体量较大的品种来说,能否实现以价换量值得关注,考虑到恒瑞较强的销售能力,未来通过提升产品的可及性带来品种销量的提升仍是大概率事件。

  总结来看,阿帕替尼成为仅上市两年就销售近10亿的超级重磅品种的关键要素主要包括:

  1)、聚焦大病种,特效药少:胃癌适应症人群广阔,此前特效药较少,阿帕替尼是唯一的靶向药物口服制剂;

  2)、依托强大的营销能力:恒瑞医药销售能力强大,此前在抗肿瘤领域的资源和积累较多,是推动销售快速上量的重要原因;

  3)、适应症+联合用药拓展空间:产品本身适应症拓展潜力巨大,不排除上市初期即存在的off-lable使用,未来肝癌、肺癌等适应症的拓展,以及与其他药物的联合用药都将继续扩大阿帕替尼的市场空间。

  4)、单价足够高,学术推广空间充足:虽然相较于已上市原研药具有较高的性价比,阿帕替尼作为本身定位高端的抗肿瘤小分子靶向药依然实现了上市初期的较高定价(月花费近2万),预计在推广初期的学术营销空间足够高,从而实现了快速放量。

  埃克替尼(商品名“凯美纳”)是由贝达药业开发,我国第一个拥有自主知识产权的EGFR-TKI药物,也是继吉非替尼、厄洛替尼之后,全球第三个上市的该类型药物,主要用于EGFR(表皮生长因子受体)阳性晚期NSCLC(非小细胞肺癌)的靶向治疗。2016年埃克替尼获得了国家科学技术进步一等奖和我国工业领域最高奖项“中国工业大奖”。

  埃克替尼2011年6月获得CFDA批准上市,上市5年多时间已经成长为10亿元级别大品种,2016年全国销售规模达10.3亿元,复合增速接近80%,整体保持快速增长。此次埃克替尼进入2017新版医保目录,市场规模未来有望进一步扩大。

  目前针对EGFR靶点的靶向药物主要包括大分子的抗EGFR单抗和小分子的TKI两大类。埃克替尼是一种高效特异性的EGFR-TKI药物,在EGFR突变阳性NSCLC中相对于传统的化疗治疗优势明显,相较于已上市同类药物吉非替尼、厄洛替尼,埃克替尼也疗效相当,而且安全性更好,不良反应发生率更低,再加上一定的价格优势,埃克替尼在国内上市后迅速被广大医生和患者接受和认可,2015年埃克替尼在国内治疗肺癌的小分子靶向药物的市场占有率已达28%,在较短的时间内确立了其市场地位。

  从部分药学指标来看,埃克替尼具有更快的达到药物峰值浓度速度,从IC50值分析,埃克替尼优于吉非替尼,与厄洛替尼相当。但是由于其半衰其相对较短,所以需要采用Tid给药方式(即一日服用3次)。从埃克替尼III期临床数据中PFS/RR/DCR/OS等指标反映的结果来看,其治疗效果总体上优于吉非替尼。

  从安全性方面考虑,埃克替尼无药物蓄积效应,因此相对吉非替尼安全性更好,与厄洛替尼类似。从药物副反应来看,埃克替尼的不良反应主要包括皮疹(39.5%)、腹泻(18.5%)、转氨酶升高(7.0%)等,不良反应发生率均要低于吉非替尼(48.2%、25.6%、12.1%)。

  根据最新的中国癌症统计数据,2015年中国肺癌新发病例73.3万,死亡病例61.0万,发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位,其中80-85%的肺癌患者为NSCLC,70%左右的患者确认时已属晚期,且在亚洲NSCLC患者中,EGFR突变率高达40%。因而埃克替尼在NSCLC领域的市场空间十分巨大。根据CFDA南方所报告显示,我国用于NSCLC治疗领域的小分子靶向药市场规模在2015年为32.31亿元,2010-2015年的复合增长率达到22.59%。

  从分子结构上来看,埃克替尼属于厄洛替尼的Me-too药物,其上市时间距离吉非替尼和厄洛替尼在国内的专利到期仍有5年的时间(二者中国专利到期都在2016年,2017年齐鲁制药的吉非替尼仿制药上市),而新药上市后一般6年左右可以达到销售峰值,因此,埃克替尼的上市时间为其留下了足够的时间窗口来抢占市场,实现放量。

  从价格来看,埃克替尼和吉非替尼在2016年卫计委主导的药价谈判中均经历了大幅度的降价,降价幅度超过50%,在纳入国家医保目录后,埃克替尼价格为1399元/盒(7天用量),吉非替尼价格为2358元/盒(10天用量),同时罗氏也主动宣布厄洛替尼降价30%,终端价变为2940元/盒(7天用量),目前埃克替尼的日均治疗费用约200元,吉非替尼约235.8元,厄洛替尼约420元,虽然相比之前的价格优势有所缩小,但埃克替尼仍然具有较好的性价比。三种产品的大幅降价也是导致近年收入增速放缓的主要原因。

  但是也需要注意到,一方面,随着2017年齐鲁制药的吉非替尼仿制药上市,其日均治疗费用降至158.5元,因此短期可能会对现有市场的价格体系和市场份额造成进一步地冲击。另一方面,吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼作为第一代EGFR-TKI药物,一般患者在连续服用10个月后,都会存在耐药现象,治疗适应窗口时间并不长,因此也限制了其市场规模的进一步扩大,而与此同时,TKI药物已经出现第二代产品阿法替尼,第三代药物奥希替尼也已经登陆中国,未来埃克替尼的竞争环境将进一步加剧。但考虑到埃克替尼经过多年的临床应用和研究,积累了大量的循证医学数据,疗效和安全性已经得到越来越多的医生和患者的认可,未来随着医保红利的逐步释放,我们预计,作为国内首创、拥有多种奖项认证的埃克替尼虽然可能失去了高增长的光环,但仍有望保持持续稳定的增长。

  1、肺癌发病率以NCCR统计2015年中国癌症发病数据为准,假设每年新增肺癌人数73.3万人,根据中国临床肿瘤学会统计数据,其中70%为晚期患者;

  2、根据《胸腔肿瘤学杂志》数据,亚洲晚期肺癌患者人群EGFR突变率为51.4%;

  根据推算,即使最保守地认为未来EGFR-TKI整体市场渗透率(吉非替尼+厄洛替尼+埃克替尼)仅维持在20%的低位,埃克替尼的市场空间仍能维持在较高水平。但是随着埃克替尼及其它EGFR-TKI药物进入新版医保目录,其市场渗透率和患者接受度势必快速增加,在未来降价可控的前提下,埃克替尼的市场潜力仍然很大,有望成长为数十亿元级大品种。

  与阿帕替尼相比,埃克替尼成为牛品种所经历的时间相对较长(阿帕替尼2年近10亿,埃克替尼用了5年),而事实上,其产品素质(包括临床数据和适应症)并无明显短板,我们认为主要原因有两方面,一是埃克替尼所在的EGFR-TKI治疗NSCLC领域竞争格局相对较差,原有市场的吉非替尼和厄洛替尼同为口服制剂已占据市场先发优势,而阿帕替尼则是VEGFR-TKI领域治疗胃癌的第一个口服制剂,市场切入难度有所不同;二是作为单一品种的初创企业,贝达药业的营销能力无法与恒瑞媲美。但慢牛也算牛品种,总结来看,埃克替尼成为牛品种依然具备了一定的优势:

  1)、性价比高:在与吉非替尼、厄洛替尼相比疗效相当,安全性更好、价格相对较低的情况下,埃克替尼凭借性价比把握住了原研药专利到期前的时间窗口。作为拥有众多国家级奖项和临床认可的创新药产品,埃克替尼在未来原研仿制药和新一代药物带来的激烈竞争和冲击中,仍然有希望实现较好的发展;

  2)、未来有望享受医保红利:埃克替尼16年通过卫计委主导的药价谈判大幅降价进入各省医保,17年又顺利进入人社部主导的全国新版医保目录,可见其在临床的学术地位和医生患者的认可度很高。未来随着各地医保的逐步对接完毕,埃克替尼有望在以价换量的带动下整体实现销售额的持续增长;

  3)、定价高,利润空间充足:同样作为高端的抗肿瘤领域的小分子靶向创新药,埃克替尼在定价方面兼具性价比和利润空间,也为临床公关和放量提供了保障。

  丁苯酞(商品名“恩必普”)是石药集团的重磅创新药品种,主要用于治疗轻度及中度急性缺血性脑卒中,目前有软胶囊、注射液两种剂型上市销售。1999年公司通过技术转让从中国医学科学院药物所获得该品种,丁苯酞软胶囊于2005年获得CFDA批准上市销售,恩必普作为我国第三个拥有自主知识产权的国家一类新药,经过公司多年的布局与推广,目前已经发展成为20亿元级别的重磅品种。根据PDB统计数据,2016年恩必普在国内样本医院终端市场销售额达6.90亿元,预计全国销售额超过20亿元,上市至今的年均复合增速超过70%,近5年的复合增速也接近40%,整体保持快速增长,未来发展空间值得期待。

  从销售收入来看,丁苯酞构成石药集团创新药产品线的主力品种,销售收入占创新药总收入50%以上,是创新药板块收入和利润的主要来源,为公司的收入稳定增长和利润高增速提供充分保障。我们认为,治疗适应症人群数量巨大、临床疗效明确且进入多个治疗指南、医保助推放量以及剂型结构优化拓展治疗窗口等多个因素,使丁苯酞获得了巨大的成功。

  目前,心脑血管病已经成为导致我国居民死亡的首要原因。根据《2015年中国心血管病报告》的统计数据表明,2014年心脑血管病占居民疾病死亡构成在农村为44.60%,在城市为42.51%,并保持持续增长趋势,而其中脑卒中又是其中比例居于首位的死因。根据我国疾病预防中心数据,目前我国有超过700万名脑卒中患者,每年新发卒中病人约250万,每年死于卒中的人数超过150万。2011-2013年期间,我国40岁以上人群脑卒中综合标化患病率约2%,高危人群比例更是高达15%,因此,脑卒中的潜在发病人群数量十分巨大,市场空间广阔。

  此外,脑卒中的发病率与年龄呈现明显的正相关性,根据卫计委统计数据,以缺血性脑卒中为例,40-50岁人群发病率约0.06%,而60-70岁人群发病率则高达0.41%,随着我国老龄化趋势的加速,脑卒中发病率将会持续走高,目前脑卒中患病率年均增速高达8.1%。从发病类型来看,脑卒中又可以区分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中,其中超过75%患者为后者,因此缺血性脑卒中是脑卒中主要发病种类。

  预计2016年我国脑卒中用药的终端市场规模约为350亿元,随着发病率的提升,市场有望以15%-20%的增速稳定发展,到2020年市场规模预计将达到690亿元。瞄准整体规模快速增长的脑卒中市场,为丁苯酞带来巨大的市场空间。

  丁苯酞具有独特的双重作用机制——重构微循环+保护线%的急性缺血性脑卒中患者在脑梗发生3小时后都存在制备半暗带,半暗带中的细胞损伤是可逆的,半暗带是治疗缺血性脑卒中的关键,因此,延长半暗带细胞的存活时间、恢复其中的血液供应是挽救半暗带的最主要方法。丁苯酞由于其独特的“双重作用机制”,通过重构微循环,增加缺血区灌注,来保护血管结构完整、恢复血管管径、增加缺血区血流量、增加缺血区周围微血管数量,同时通过保护线粒体结构的完整、提高线粒体复合酶IV的活性、提高线粒体ATP酶的活性、维持线粒体膜的稳定性,从而减少细胞死亡。

  临床治疗有效率高。以口服软胶囊剂为例,丁苯酞具有吸收迅速、起效快(达峰值浓度时间Tmax=1.2 h),作用持久(半衰期=11.8 h),分布集中更多作用于靶器官等优点。根据发表于《中华神经科杂志》的临床数据来看,相比于对照组阿司匹林,从NIHSS(美国国立卫生研究院卒中量表)评分、Barthel指数(反映患者日常生活活动的功能状态)反映出的丁苯酞治疗效果都具有明显的优势。从丁苯酞的II、III、IV期临床跟踪数据来看,在治疗缺血性脑卒中适应症的总有效率都明显高于对照组,以IV期临床数据结果为例,其总有效率达到了78.2%,治疗缺血性脑卒中的疗效确切,同时,其不良反应发生率与阿司匹林类似,处于较低水平,不良反应可控,安全性良好。

  进入多个治疗指南,临床认可度高。由于其确切的临床疗效及良好的安全性,丁苯酞逐渐获得了学术界的认可,丁苯酞陆续被《中国脑血管病防治指南》、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》列为推荐药品。2015年丁苯酞在新修订的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2015》中的推荐级别提升为II级推荐,并在作用机制、安全性及有效性方面表述得更为深入和明确。临床指南的高度认可为丁苯酞的学术推广提供了强有力的依据,成为推动丁苯酞销售规模持续快速增长的重要因素之一。

  进入医保是丁苯酞快速放量的重要驱动力。回顾丁苯酞的研发历程其实非常曲折,丁苯酞最早由中国医科院药物所发现,1999年专利获批生效,同年石药集团收购当时刚完成一期临床的丁苯酞。2005年获批上市之前公司累计投入超过3.5亿元,并专门成立恩必普子公司,但上市初期丁苯酞发展并不顺利,上市当年亏损3000万元,之后一直延续亏损的状态,2009年公司出售恩必普药业。2009年丁苯酞被纳入全国医保目录成为了丁苯酞扭亏并快速放量的重要推手,2010年丁苯酞达到盈亏平衡,2011年增速回升,2012年石药集团重新买回恩必普药业,丁苯酞迅速成为公司利润增长的主要动力。丁苯酞治疗价格高,口服软胶囊日均治疗费用约55元,注射剂日均治疗费用更是高达603元,因此纳入医保对于减轻患者经济负担,扩大其适用人群起到了十分重要的作用。

  注射剂型逐步成为丁苯酞新的快速增长动力。继2005年口服剂型的丁苯酞软胶囊上市之后,2010年,注射剂型的丁苯酞氯化钠获批上市。相较于软胶囊,丁苯酞氯化钠注射液更适合于急性缺血性脑卒中患者早期使用,根据《中国卒中杂志》数据,64%的缺血性脑卒中患者伴随吞咽困难,同时对于急性缺血性脑卒中患者,可以不受溶栓治疗窗的限制,因此注射剂型更适合急诊或住院时间使用。注射剂型的出现,在很大程度上拓展了丁苯酞的治疗应用窗口。此外,公司在注射剂型的研发中,使用了独特的“分子囊”专利保护技术,解决了丁苯酞水溶性的问题,因此其临床试验疗效也得到了充分认可。注射剂型的出现,使更多的缺血性脑卒中患者获益,同时也带来丁苯酞市场规模的进一步快速释放。

  自2010年上市以来,丁苯酞注射剂型的销售增速远远超过口服剂型,2011-2016年在样本医院的五年复合增速高达103%,预计2016年丁苯酞注射液在全国的销售规模超过10亿元,剂型占比已经超过50%,成为带动丁苯酞整体快速增长的重要驱动力。此外,由于注射剂型新进入了2017版医保目录,根据以往经验,受益于医保目录丁苯酞未来市场规模将还会进一步快速提升。

  丁苯酞的化合物专利于1999年由中国医学科学院药物研究所提出申请,2004年获得授权并于2005年转让;丁苯酞化合物专利将于2019年过期,虽然石药集团后续围绕丁苯酞又申请多项专利,但依然会面临2019年之后仿制药上市的潜在市场竞争,仿制药上市带来的在现有较高市场价格基础上的降价预期,可能对公司丁苯酞的销售规模带来一定的负面影响。

  但同时需要注意到,上世纪80年代即发现丁苯酞具有广谱抗惊作用等神经疾病治疗功能。目前国内有包括苏州大学附属第二医院、协和医院等单位在开展丁苯酞用于早中期帕金森、肌萎缩侧索硬化的临床研究,未来新的适应症的增加也有可能为丁苯酞的增长带来新的动力。

  丁苯酞作为石药集团的明星创新药品种,目前已经成长为20亿级别的超级重磅炸弹,其成为牛品种的关键要素可以概括为:

  1)、适应症缺血性脑卒中是国内超级大病种,发病率、致死率和致残率都很高,目前仍然缺少特效药;

  4)、剂型完善,注射剂拓宽治疗窗口,且新进全国医保,未来整体依然有望维持较快放量。

  康柏西普(商品名“朗沐”)由康弘药业开发,是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物I类新药,已获批适应症是治疗湿性年龄相关性黄斑变性。作为新一代抗VEGF融合蛋白,康柏西普不仅填补了国产抗VEGF治疗眼底疾病领域的空白,也以优异的治疗效果及更经济的价格为患者提供了更多的治疗选择。

  康柏西普自2014年3月获批上市以来,销售规模快速扩张,2016年在PDB样本医院市场的销售额近1.34亿元,我们预计全国市场实现销售规模接近5亿元。随着公司推广力度的持续,进入全国医保目录,新适应症后续获批和海外认证的推进,康柏西柏未来的市场空间十分巨大,有望成为百亿级别的重磅品种。

  康柏西普作为康弘药业生物药产品线的主要品种,上市以来迅速为公司贡献业绩,2016年康柏西普的营收和毛利占比均接近20%,未来这一比重仍将继续增大,其临床治疗优势、相比同类产品价格优势、公司学术推广力度都是造就康柏西普成为重磅明星生物药的重要因素。

  眼部新生血管疾病在世界范围内长期困扰大量的患者群体,该类疾病主要包括年龄相关性黄斑变性(AMD),糖尿病黄斑水肿(DME),病理性近视(PM),视网膜静脉阻塞(RVO)等。其中,AMD是导致65岁以上人群视力下降的主要原因之一。AMD可分为干性(非新生血管性)和湿性(新生血管性)两种,其中湿性黄斑变性(wAMD)病例数虽然占比在20%以下,却造成了80%-90%的不可逆中心视力丧失。截至2010年,全美湿性AMD患者总数约300万人。我国60岁以上人群AMD的患病率为13.36%,患者中湿性AMD患者占14%。根据南方所数据显示,我国AMD患者约有2140万人,其中湿性AMD患者约为300万人。而整个眼底新生血管疾病类药物的当前国内理论市场容量(AMD、DME、PM、RVO各适应症理论市场容量之和)已达到1160万人,市场潜力十分巨大。

  从世界范围内看,眼部新生血管疾病市场空间巨大,诺华/罗氏的Lucentis(雷珠单抗)与拜耳/再生元的Elyea(阿柏西普)两个产品在2015年全球的销售额达到75亿美元,2006-2015年期间年均复合增速达到21.3%,并仍然处于快速增长期。而目前国内仅有雷珠单抗与康柏西普在售,国内市场竞争格局良好。

  产品设计上多靶点、高亲和、全人源,优于国内竞争对手:研究表明,过量的VEGF将引起新生血管在眼底积聚,导致血细胞大量渗出造成视网膜损伤,这也是湿性AMD最为典型的症状,因此,抗VEGF成为治疗湿性AMD的首选靶点。针对抗体方法的不足之处,康柏西普另辟蹊径,巧妙的利用VEGF受体结合功能域与人抗体Fc段融合,形成一种特异抑制血管新生的受体抗体融合蛋白,其特点是半衰期较长,因而持续结合VEGF-A的能力更具优势。同时,康柏西普还能阻断VEGF其他多个亚型,如PlGF(胎盘生长因子,是参与多种肿瘤血管生成的促血管生成因子)。因此,康柏西普在创新性层面已经达到国际顶尖水平。

  目前全球范围内治疗湿性AMD的同类已上市药物包括贝伐珠单抗、雷珠单抗和阿柏西普,3种竞争品种中目前在国内上市的只有贝伐珠单抗和雷珠单抗,但从机理上看,贝伐珠单抗和雷珠单抗只能与VEGF其中一个亚型VEGF-A结合,应用在一定程度上受限,也非全人源化蛋白。而康柏西普则从机理上针对性的解决了以上两个问题,100%全人源化蛋白且可与VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及PlGF多靶点结合,并且从亲和力来看,康柏西普与VEGF-A结合亲和力也明显优于贝伐珠单抗和雷珠单抗。

  临床效果上起效快,疗效好,用药频次少:康柏西普的临床试验疗效显著,能明显提高湿性AMD患者的最佳矫正视力,有效控制和稳定CNV(脉络膜新生血管)的进展,显著降低中心视网膜厚度,减少CNV的最大水平直径,改善黄斑出血和黄斑水肿,减小渗漏面积。此外,康柏西普在用药频次上也更具有优势,可以更少的给药次数维持更好的治疗效果,从而减少每个月玻璃体腔注射引起的一系列眼部风险以及减少患者医疗负担。根据《中华眼科杂志》发布的临床数据来看,在治疗湿性AMD临床试验中,仅注射一次康柏西普之后1个月,所有患眼视网膜水肿均消失或减轻,超过90%患者视力即有提高,黄斑中心视网膜厚度也明显减小。从说明书建议治疗方案来看,在治疗3月之后,康柏西普仅需要3个月注射一次,而雷珠单抗需要一直保持每月注射一次。

  用药经济优势突出,抢占竞争品种份额:由于康柏西普上市对竞争品种的巨大冲击,2016年7月,雷珠单抗进行了一次较大幅度降价(从9800元/支降到7200元/支),即使在降价后,单支药品价格仍比康柏西普高,且雷珠单抗的全年治疗费用(约8.6万元)约为康柏西普(约4万元)的2倍,因此康柏西普的治疗价格优势仍然比较明显。从PDB统计数据来看,在国内样本医院市场自2014年上市以来,康柏西普市场份额逐渐提升到30%以上,对雷珠单抗的市场空间产生了明显的挤压效应。

  除湿性AMD外,康柏西普还有多个适应症处于临床阶段:PM(病理性近视,注册申请)、DME(糖尿病黄斑水肿,III期临床)、RVO(视网膜静脉阻塞,III期临床),几类新适应症最快预计都将于2019年之前全部获批。我们在4类适应症的患者群体数量基础之上对康柏西普未来国内市场空间进行简单估算,基于如下几点核心假设:

  1)、所有治疗眼底新生血管疾病药物在患者群体中渗透率为10%,康弘推广力度持续,未来在阿柏西普国内上市冲击下,可保持约33%市场份额;

  2)、由于国内患者消费习惯及经济承受能力原因,可能在症状缓解后不保证使用完全部疗程的治疗,假设人均治疗费用为全疗程费用一半(约2万元);

  最后,我们得出,即使在最保守的估计条件(渗透率10%,市占率33%)下,康柏西普未来在wAMD、PM、DME、RVO的理论市场空间分别为20亿元、11亿元、27亿元、20亿元,合计市场空间近80亿元。此次全国医保目录调整,康柏西普进入价格谈判范围,在合理的降价范围内预计通过以价换量有望促进市场渗透率的进一步提高,为未来市场发展带来更大的想象空间。

  除国内市场之外,康柏西普于2016年10月获FDA批准在美国直接开展wAMD适应症的III期临床,这在国内尚属首例,足以看出国外对康柏西普的充分肯定。由于在机理、治疗效果上的优势,我们认为在国外市场康柏西康具备与阿柏西普Eylea竞争的实力,从阿柏西普近几年快速增长的市场规模来看,康柏西普走向海外的发展空间同样十分可观。

  总结来看,康柏西普作为在国际上都颇负盛名的创新生物药,在上市3年时间里已经成长为5亿级别的大品种,未来有望发展成为百亿级别的重磅炸弹级产品,其拥有牛品种素质的关键主要有以下几点:

  1)、作为多靶点、全人源化设计、亲和力更强的VEGF受体抗体融合蛋白,临床见效快、疗效好、用药频次少,同时具有价格优势,康柏西普在产品设计和临床疗效使用方面都具有独特的优势,性价比极高;

  2)、在看似小众的眼科领域适用范围广,患者基数并不小,且特效药少,寡头竞争;

  4)、新适应症+医保目录+海外认证有望极大的拓宽市场空间,未来发展潜力巨大。

  我们认为拥有新时代牛品种的代表企业既包括恒瑞医药、华东医药、丽珠集团等销售能力优秀的传统处方药专科龙头企业,也包括康弘药业、贝达药业等创新药领军企业,建议投资者在未来筛选大品种的过程中积极关注。

  新老产品交替放量,业绩持续稳健增长:今年以来,公司核心的肿瘤线在阿帕替尼的带动下仍然实现了20%左右的增长,造影剂在低基数下增长较快,手术麻醉产品线依靠右美托咪定等品种的放量增长较为平稳。整体来看,尽管行业面临招标降价和医保控费等因素的影响,公司收入和利润在高基数基础上仍然保持了接近20%的增长,充分表明了公司产品优秀的临床价值、强大的渠道维护能力以及优秀的产品梯队。同时,在新一轮的医保目录调整中,公司的右美托咪定、艾瑞昔布、非布司他、达托霉素等诸多品种纳入医保,新品种达托霉素、卡泊芬净等有望在低基数基础上实现较快增长,中长期来看公司具备成长的持续性和稳定性。

  国内外研发和报批不断推进,产品线持续扩充:公司目前已经相继有醋酸卡泊芬净、钆布醇、磺达肝癸钠、帕立骨化醇、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、盐酸右美托咪定鼻喷剂、苯磺顺阿曲库胺注射液等7个品种进入前15批的优先审评名单。目前卡泊芬净已经获批,19K重新申报,我们预计后续包括优先审评的多个申报有望在17-18年陆续进入收获期。国外研发领域,公司在美国继续开展吡咯替尼I期临床试验,引进日本Oncolys BioPharma公司的溶瘤腺病毒产品Telomelysin,近期向美国FDA提交SHR8554注射液临床注册申请并获受理。制剂出口领域,近期公司的苯磺顺阿曲库铵、多西他赛的ANDA文号获批,我们预计公司年内仍将有接近8个ANDA文号获批,不乏地氟烷、方达帕鲁等竞争格局较好且具备一定规模的品种,届时有望形成12-15个文号左右的产品梯队,预计公司未来也将逐步在海外建立自己的销售队伍。整体来看公司目前已经形成了产品“引进来”和“走出去”相结合的良好市场格局。我们预计随着公司产品陆续通过海外认证并上市销售,海外临床不断推进,海外市场的不断开拓将推动公司长期发展。

  盈利预测:我们维持此前深度报告《创新王者,终将归来》、《十年磨剑,收获渐近》和《创新:处方药最为靓丽的风景线》中的观点,作为A股医药上市公司的龙头,公司产品梯队完善,研发/销售能力强大,后续多个创新药和仿制药的新品陆续上市也将改善产品获批预期,未来“创新+首仿+制剂出口”将驱动公司进入新一轮增长周期,经营趋势持续向好。我们预计公司2017-2019年EPS分别为1.31、1.58、1.89元,对应市盈率分别为43、35、30倍,公司目前成长性较为确定,维持“买入”评级,坚定看好公司的前景。

  核心产品百令和阿卡增速稳定:2017Q1预计公司工业收入增速保持接近20%的增长。其中,核心品种百令胶囊增速接近20%,春节因素和医院一季度采购略有控制对百令发货有所影响,我们预计随着江东一期基地投产解除产能瓶颈和基层、OTC渠道推广的加强,百令全年仍有望实现20%左右的较快增长;第二大单品阿卡波糖增速接近30%,增长的动力仍然主要来自基层持续放量和进口替代,从中期来看竞争格局不会有大的变化,预计全年增速也有望维持接近30%的水平;免疫抑制剂线整体增速延续持续提升的趋势,预计增速在20%左右,他克莫司等品种放量较快;消化线%左右的增长。此外,新版医保目录中百令从肿瘤辅助用药类改为气血双补剂,利好后续多科室拓展等;阿卡波糖由医保乙类升为甲类,利好后续放量;此外达托霉素(预计中期市场空间约10亿,公司有望获得30%-50%的份额)、吲哚布芬(预计中期空间约5亿)等首仿或独家品种进入新一轮医保目录,随着招标推进有望较快放量。展望2017年,公司工业板块增长动力仍然充足,我们认为公司全年有望实现接近25%-30%左右的整体业绩增速。

  受政策影响商业板块增长略有放缓:我们预计一季度医药商业板块营收增长约13%-14%,略低于公司此前的预期,主要受二次议价等政策的推行导致部分收入和返利(预计约1000万左右)确认延后,产品价格调整对商业收入也有一定影响。但总体来看,公司商业板块仍然实现了稳健的增长,预计部分商业板块部分业绩有望延后至中报确认,因此中报商业板块增速有望较一季度有所提升,预计全年商业板块收入有望实现接近15%的增速。此外,全年来看,预计宁波公司玻尿酸业务仍有望保持50%以上的增长。后续随着两票制等政策的落地,公司有望通过规模和资金优势不断提升在浙江省的市场份额。我们预计通过3-5年的时间,公司商业业务在全省各地市的市场占有率达到25%以上。

  研发具备亮点,产品梯队有望逐步丰富:2016年公司共取得了甲磺酸伊马替尼片、利奈唑胺片等13个临床批件,获得了百令颗粒剂、吲哚布芬片、地西他滨原料及制剂4个生产批件,迈华替尼有望进入二期临床研究,依鲁替尼临床试验总体进度正常,糖尿病领域合作研发的利拉鲁肽和长效胰岛素等项目进展顺利。国际化方面,去年公司泮立苏粉针国内首家向美国FDA递交ANDA申请并受理,并启动了他克莫司胶囊在海外的临床研究,目前临床实验进展顺利。我们预计后续会利用上市公司平台以及资本资源优势继续加大与海外企业的合作,随着后续产品线不断丰富和国际化战略的不断推进,公司估值水平有望不断提升。

  盈利预测:我们在此前的深度报告《优质白马的新征程》中着重阐释了当下华东医药的投资逻辑,即公司作为国内内分泌和免疫抑制剂领域的双料龙头企业,产品竞争优势明显,销售能力强大,百令和阿卡波糖持续较快增长,中期成长空间无虞,长期受益于医保目录调整,未来持续较快增长的确定性高。产品研发+国际化战略有望提升公司估值水平。随着公司募集资金到账,困扰公司多年的资金瓶颈已经解除,控股股东对于公司业绩的考核指标也有望提升,公司迎来发展新纪元。我们预计公司2017-2019年EPS分别为3.83、4.84、6.03元,对应估值分别为24、19、15倍。公司估值水平不高,业绩快速增长的确定性强,产品线不断丰富,是当下行业内为数不多的增速和估值相匹配的品种,维持“买入”评级。

  参芪扶正保持平稳,二线品种较快放量:我们预计参芪扶正在面临诸多不利因素的情况下通过渠道下沉和基层拓展仍然实现了5%左右的增长,二线核心产品艾普拉唑和鼠神经生长因子实现了40%-50%的增长,亮丙瑞林增速超过50%,促卵泡激素系列增速略有放缓。另外原料药业务预计延续了去年持续向好的趋势,对一季度业绩增长亦有贡献(预计增速约25%-30%)。总体来看,公司虽然受医保控费、药品降价等因素的不利影响,但在营销改革的推动下,核心制剂参芪扶正保持平稳,艾普拉唑(新进入全国医保目录)、亮丙瑞林和鼠神经生长因子等二线品种持续快速放量,西药品种整体增速超过25%,品种结构不断改善。

  研发布局顺利推进,产业布局不断完善:化药领域,艾普拉唑针剂已完成III期临床试验并进入CDE优先审评序列,目前已经完成现场核查,处于专业审评阶段。生物药领域,目前单抗在研项目10个,7个为创新药,其中注射用重组人源化抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体获得Ⅱ/Ⅲ期临床试验批件,临床前研究项目4项、已申报临床项目1项、处于临床研究阶段项目4项。诊断试剂领域已经有7项体外诊断试剂产品完成注册检验,进入临床阶段;1台仪器完成研发,进入注册检阶段。长效微球领域已立项并开展临床前研究项目7项,已申报临床项目1项,我们预计在两到三年之内微球平台会有产品陆续上市。圣美医疗诊断基于LiquidBiopsy仪器平台已完成液态活检相关检测试剂产品临床前研究立项6项,已取得生产LiquidBiopsy仪器配套样本处理试剂的一类备案凭证10项并同时取得一类医疗器械生产备案凭证。总体来看,公司“药物治疗+基因测序诊断”的产业布局顺利推进,长期有望带来公司估值的提升。

  老厂区转让获得大额收益,利好公司外延发展:公司拟将持有的珠海维星实业有限公司(原珠海市丽珠医药工业有限公司)100%股权转让,经初步测算,此次转让扣除成本及费用后预计增加公司归母净利润约34.55亿元。此次大额收益的获得,一方面有利于增强公司的现金储备,改善公司的财务状况,另一方面我们预计后续公司在外延并购领域将会更加积极,预计除了加强现有的单抗、微球等技术平台和品种的研发之外,不排除继续进行海外先进技术及产品的合作和引进,进一步完善公司现有的“药物治疗+基因测序诊断”的产业布局。

  盈利预测:我们认为公司在现有的生殖专科优势领域的基础上,逐步建立抗肿瘤、精神、消化等专科的产品线,产品梯队完善,新产品艾普拉唑、亮丙瑞林、NGF 等都属于高端专科药,艾普拉唑进入全国医保目录后有望较快放量,在单抗领域也已深入布局。作为产品线梯队良好的专科药企,公司在激励机制理顺以及潜力新产品进入放量周期的情况下,公司业绩增速有望保持平稳较快增长。同时公司与海外开展技术合作,布局精准医疗,建立公司在“药物治疗+基因测序诊断”的协同竞争优势,未来外延发展仍然值得期待。公司的非公开发行项目顺利完成和此次土地转让收益也为公司未来在资本市场运作提供资金储备。暂不考虑此次转让事项的非经常性损益,我们预计2017-2019年EPS分别2.23、2.68、3.16元,对应2017-2019年动态PE分别为27、22、19倍,维持“增持”评级。

  朗沐规模化效应进一步体现,有望带动后续业绩持续增长:2017Q1公司中成药和化学药业务总体保持稳定,其中朗沐(康柏西普)去年全年实现销售规模4.76亿元,增速高达78.01%,随着后续销售规模的持续扩大,其净利润率水平仍有较大提升空间。相比于国内市场竞争产品雷珠单抗(诺适得),朗沐具有“多靶点作用、起效迅速、使用更方便、价格更便宜”等优点,在临床疗效、药物经济学上都有明显的优势,自2014年上市以来市场份额持续提升,2016年康柏西普在样本医院市场占有率已达31.60%(PDB统计数据)。短期来看,随着公司围绕朗沐等核心品种的市场和学术推广力度持续加大,其销售规模有望持续保持快速增长,中期来看,康柏西普进入医保谈判目录有助于进一步扩大市场份额,长期来看,康柏西普的新适应症(PM、DME、RVO)临床和注册申请正常进行,最快有望于2017-2019年陆续获批,朗沐新适应症全部获批上市后有望成为近百亿级重磅品种,为公司贡献更大的业绩弹性。

  海外投资意向确立,未来将布局眼科器械领域:公司近期拟以自有资金分期收购以色列IOPtima公司100%股权,并取得IOPtiMateTM系统在中国的独家经销权。标的公司用于青光眼治疗的CO2激光手术系统IOPtiMateTM已获欧盟等地区上市许可,也已于2014年获得CFDA认证。青光眼是世界范围内导致失明的第一大疾病,全球相关患者群体高达6800万人,因青光眼引起双眼失明占全球盲人12.3%,据卫计委统计,我国青光眼的患病率为2%,全国患者人数约2200万人,产生近630万盲人及超过1000万的视觉残障人士,其中原发性开角型青光眼(POAG)占青光眼患者总数的74%。该系统主要用于治疗原发性开角型青光眼(POAG)和假性剥脱性青光眼(PEXG),在消融干燥组织方面非常有效,可大幅提高手术安全性,目前已经在联合手术(白内障和青光眼)方面积累了较多的经验。公司此次收购旨在进军眼科器械与耗材领域,完善在眼科领域“生物创新药+器械”的产品线布局,为公司贡献新的增长点。

  盈利预测与评级:公司作为国内创新药的标杆企业,康柏西普市场潜力巨大,后续适应症的陆续获批以及进军国际市场将为公司带来中长期的业绩增量,未来收购眼科器械公司也有望为公司布局眼科产业链创造新增长动力。我们预计公司2017-2019年 EPS 分别为0.96、1.23、1.56元,对应PE 分别为46、36、28倍,维持“增持”评级。